远景可期 现状担忧
业内专家对中国新药研发最大的争议并不是沿着Me-too和Me-better的方向前进还是孤注一掷地做First-in-disease或First-in-class,而是把研究热情用错了地方。申报在研项目非常不理性,什么成为热点就一拥而上,重复申报的现象在更高的层面又一次上演了。 
2014-11-17 15:46:49
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李静芝

本文来源于《E药经理人》2014年11月刊。


在中国做创新药,已经有了high起来的节奏。

对于《E药经理人》抛出的问题“现阶段中国是否有能力研制出自主创新的药物?”无论是政策制定者、学界、业界、第三方观察与咨询机构给予的回答都是肯定的。科信必成的董事长王锦刚甚至很激动地连用三个“一定能”,表示他对中国创新药未来的信心。

不过当问题延展到“中国自主创新的药物在国际市场中能否占据一席之地,成为‘重磅炸弹’级产品”的时候,大部分人都开始有所保留。乐观者认为“产品会有的,只是国际化进程稍慢,只有随着中国制药企业更多地参与到国际药品市场的竞争中,才能出现在海外销售的创新药大品种。”而悲观者的语境是:“如果中国自主创新的药物指的是从新靶点及其作用机理的确立,候选化学物的筛选到临床试验完结都是中国制药企业自主完成的话,那么达到这个目标还需再接再厉。”

中国科学院院士、药物设计和新药研究领域专家陈凯先在2012年曾经归纳过中国创新药三部走战略:20世纪90年代~2010年是中国创新药研发的经验积累阶段,这一阶段的主要任务的是自主创新体系的框架具备雏形;2010~2015年是崛起阶段,这一段中国创新药的研发水平将高速发展;2015~2020年是中国创新药研发的跨越阶段,此时中国的药物研发水平和能力争取在国际市场中占据一席之地。现在,是到了第三阶段的关键时期。
 
大环境具备

2013年夏天,吕强改变了自己的职业轨迹,在药明康德生物研发副总裁的位置工作5年后,成为了扬子江药业集团副总裁及首席科学家,直接领导扬子江药业的附属公司上海海雁医药科技有限公司。

“中国本土制药企业开始做新药研发的大环境已经基本成熟”。这是他下决心选择中国本土企业扬子江药业的主要原因。吕强的主要任务是“补上扬子江药业研发尤其是新药研发的短板”,构建适合扬子江商业模式的研发体系。现在,通过自主研发和专利许可的方式,吕强已经为海雁筛选出3个产品。

事实上,在过去几年里,还有很多从海外归来的科研人员将其职业落足于本土制药企业。前GSK全球副总裁臧敬五,因GSK论文事件沉寂差不多一年后,最终选择先声药业作为自己新的职业开端,负责先声“百家汇”新药创新创业平台。他上任的目标是“在5年时间内对80~100个创业项目进行早期投资及融资服务,孵化和培育不少于70家生物医药研发型创新创业公司。”而在美国先灵葆雅研究院从事创新药物研究开发工作18年之久的王鹏于2013年接受了亚宝药业董事长任武贤300万元年薪的力邀,出任其北京研究院院长。

还有离开又回归的。杜莹,和记黄埔医药的创始人,后加入红杉资本负责医疗健康领域的投资。

2014年,她携带从启明创投、凯鹏华盈等投资机构募集的3000万美元,成立再鼎医药,首单就与赛诺菲签署了两种全新化合物在开发和商业化应用的全球许可协议。

与此同时,本土制药企业的研发投入也在节节提升。2013年,科伦药业投入4亿元用于研发,与2012年年相比,其增长率接近100%;天士力投入到研发中的费用是3.64亿元,比去年增长了72.67%。绿叶制药董事长刘殿波在2013年中国医药企业家年会上曾表示,未来10年绿叶要继续坚持每年投入销售额的10%~20%用于研发。

据悉,国家在2008年正式实施重大新药创制专项以来,已经有近300亿元投入到新药研发中,而这种投入还在继续增加。这在很大程度上鼓励了中国制药企业的研发积极性。

社会资本的投资热情更是逐年提升,各类专注于医药产业的投资机构近5年来逐年增多。虽然资本的趋利性,使得它在创新药的投资中仍然具备一些天然不足,更希望选择投资一些风险较小的已经进入临床后期的产品,但其在创新药研发整个产业链条中的润滑作用不可忽视。

更提振国人信心的是,1.1类新药陆续上市。今年最具代表性有两个:一个是微芯生物的抗肿瘤药物西达本胺,另外一是恒瑞的阿帕替尼。

西达本胺是鲁先平2001年创建的微芯生物经历过13年的研发历程后,最终在中国上市的第一个产品。有别于传统化疗药物和分子靶向药物,西达本胺是利用表观遗传调控机制的新理论来达到抗肿瘤的效果。

阿帕替尼是恒瑞的第一个小分子靶向药物,是在凡德他尼及PTK787基础上改构的药物,适用于其他治疗手段失效后的癌症患者,临床研究表明其抗肿瘤作用优于同类药物PTK787。

之前比较有代表性的药物有贝达药业的埃克替尼和康弘药业的康柏西普。

作为本土企业研发上市的第一个替尼类药物,埃克替尼敢于与外企的同类产品进行头对头对照实验,而其上市后的市场表现也让整个业界明白,创新药物不进医保是可以挣到钱的。康柏西普的上市更是逼迫其国际竞争对手不得不改变销售策略,以应对其带来的市场冲击。


 
别把研发热情用错了地方

“除了西达本胺算原创新药外,凯美纳、康柏西普等都是通过对已验证靶点有活性的化合物进行结构修饰而获得专利,并通过临床开发而成为独家新药,也就是人们通常所说的Me-too或Me-better。”一位供职于医药研究机构的研发者表示。

一种普遍被接受的创新药定义可以分为三个层次:最高层次是某一疾病领域内的第一个药物(First-in-disease);第二个层次是某一治疗机理中的第一种药物(First-in-class);第三个层次是同种治疗机理中,临床使用效果最好的药物(Best-in-class)。

事实上,FDA对于Me-too也是按照新药处理的。以勃起功能障碍的药物为例,辉瑞推出万艾可之后,礼来和拜耳随后又推出了同类产品希爱力和艾力达。其实艾力达和万艾可在结构上非常相似,都是5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂,不同之处在于一个是哌啶甲基,一个是哌啶乙基,另外就是氮原子的位置不同。

“按照这个方式在中国做新药方向是对的,中国现阶段的研发水平需要一步步提升,一下子迈入到做治疗领域首创或者治疗机理首创的完全创新并不现实。”事实上,“就连恒瑞这种持续关注创新药研发,且具备健全研发体系的企业,对于那些非明确靶点的活性化合物都鲜少触及。”一位业界观察者表示。

其实在现阶段,业内专家对中国新药研发最大的争议并不是沿着Me-too和Me-better的方向前进还是孤注一掷地做First-in-disease或First-in-class,而是把研究热情用错了地方。“申报在研项目非常不理性,什么成为热点就一拥而上,重复申报的现象在更高的层面又一次上演了。”这是多位被采访者几乎一致的表述。

比如目前市场上的热点糖尿病药物DPP-4抑制剂类药物。本土企业针对这一靶点申报的新药已经有瑞格列汀、贝格列汀、依格列汀、伏格列汀、艾格列汀、优格列汀等等,有的企业更是同时申报了西格列汀、沙格列汀、利格列汀和替格列汀的仿制。无怪乎有业内人士感叹到:“这是要挤死的节奏啊!”

江苏万邦生化医药集团副总裁刘日挺分析,“跟风”这一中国特色的行为方式,在新药研发领域出现的深层原因在于中国缺乏优秀的立项研究人才或团队。

“国内的立项依据,一般是公共数据库的新药信息、市场信息资料和中国专利文献。还有一类省事的立项人员,最多是看看中国CFDA的网站,发现很多人做这个化合物的新药,就跟着立项。而专业的立项人员追踪的文献是《科学》、《自然》等原创论文,研究的内容是各种药物靶点和信号传导通路的成药可能性,以及临床试验的结果等。”

山东亨利医药科技有限责任公司董事长黄振华认为要预测Me-too新药的市场机会要注意两点:一是市场上同类药物不能超过3个,且上市时间要比首仿药提前5年。否则仿制药的价格优势就会让这类Me-too新药在市场上的竞争力迅速瓦解。此外就是原创新药具有临床使用上的缺陷或者Me-too新药有明显的临床优势。

“但目前很多企业其实是在以市场、销售的风险为代价换取研发的安全。这就是企业跟风扎堆研发的原因。”

刘日挺强调,在合作与开放成为新药研发主流方式的当下,国内对优秀研发人才的需求已经不仅仅是专业的学术背景,更加要求具有各种综合能力的素质。例如:对研发产品市场价值的理解能力,满足企业国际产品开拓的商务能力,与全球研发前沿组织和企业及高精尖人才之间广泛的人脉网络能力等。


 
对外许可与对内引入

曾经有业内人士表示,当跨国药企在中国寻找新药研发项目时,就说明中国的新药水平已经基本“到位”了。

2013年,天津溥瀛生物技术有限公司将其长效HSA融合蛋白新药原创药物分子结构的美国专利许可给梯瓦制药,收取了1000万美元的一次性许可费用,而且此专利技术仅限于该药物在美国地区的上市销售。在此之前,由和记黄埔医药开发的针对晚期肿瘤患者的血管内皮生长因子酪氨酸激酶受体的新型选择性抑制剂呋喹替尼在进入Ⅱ期临床试验后,与礼来达成共同开发协议,并收到了礼来的里程碑付款8650万美元。同时,未来呋喹替尼若在中国成功上市,和记黄埔医药将获得在净销售基础上的百分比提成。

不过,与中国本土制药企业的对外许可相比,中国制药企业在海外寻找新药项目更多些。

汤森路透生命科学事业部总经理胡大龙对国内企业近3年来使用汤森路透数据库的情况进行分析后发现了一个明显的趋势:国内企业对海外市场,尤其是海外在研项目的关注度日益高涨。

绿叶国际业务副总裁姜华对中国国际合作项目的引进归结为四个阶段:第一个阶段是在上世纪末,引进的项目大多是已经上市的产品,对本土制药企业的考验是其营销能力;第二阶段在2005年前后,企业需要同时具备营销能力与新药注册能力;第三阶段在2010年左右,这时候引进项目已经向上市前的研发品种转移,不再局限于是否在海外上市,对企业的能力的考验越来越综合,除去之前要涉及到的营销和注册能力之外,制药企业的研发效率和临床设计能力都需要进一步跟上;现在则是第四阶段,能否将有潜力品种引入中国并成功上市,考验的则是公司的综合实力,尤其是选择产品的眼光的前瞻性。

“考察的产品可能还处在临床前或早期临床阶段,但企业要考虑到5~10年之后,该产品是否还适合中国市场。”姜华强调。

王锦刚认为,进入这个环节,更需要熟悉海外产品及国际市场运作规则,同时又对中国市场特殊性相当熟悉的资深人士。

艾意凯咨询的资深顾问叶信良经常被问到的问题是:“哪些产品在国外卖的好?能帮我搭桥引入吗?”他觉得本土的制药企业寻找海外项目的愿望都很急迫,但有点急于求成。他们实际并不明确地知道自己想要什么,什么产品适合自己的公司。

更多的业内人士强调,要充分认识到在海外寻找合作项目是需要耐力的,不对当下的医药大环境和未来趋势足够了解,不对那些跨国药企的“家当们”足够熟悉,是不会有优质项目被中国制药企业挖掘到的。而这正是在寻求海外合作项目的过程里中国制药企业所表现出的短板。
 
不创新绝对“丢面子”

很长时间以来,认为中国不具备创新药生存政策与市场环境,一直是萦绕在制药企业心头的巨大困扰,“中国的制药企业不肯做创新药的首要原因不是怕失败,也不是没钱,而是怕上市后赚不到钱。”一位业内人士如此说。最起码这是在各层次招标时对仿制药价格一再压低之前的普遍想法,“因为那时候即使不做创新药,企业照样可以活得很好。”

本来最令制药企业头疼的可能是创新药上市之后与医保间的博弈。在埃克替尼上市一年后,丁列明在接受《E药经理人》采访时曾经表示过,是否进入医保目录是未来制约埃克替尼市场放量的关键因素之一。

不过也有观点认为创新药是否进入医保也需要企业多角度去衡量。“中国现阶段的经济发展水平决定了医保低水平、广覆盖的特点,进医保要降低价格,这是通行的方式。所以创新药在选择是否进入医保时,要做好销量与利润之间的对比测算。”华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心陈昊表示。

据悉,国家发改委已经在探索对未来的医保产品采取支付指导价的定价策略,若按此执行,未来影响创新药市场方面的医保钳制,将会削弱。

另外一个被业界诟病颇多的影响创新药研发的政策是临床试验及上市申请的审批速度过慢。

但这在行业专家的眼中更像是企业不做新药的借口。

“审评审批慢确实在一定程度上降低了制药企业创新的热情,但恒瑞、康弘、贝达这些做出创新药来的企业,也是在同样的审批制度下完成的。新药研发最重要的是还是要看企业家的决心和耐心,因为研发新药需要连续多年的投入,失败远大于成功。这种风险是那些经历过仿制药基本无风险的申报获批流程的制药企业们所不能接受的。”

趋势已经明朗,中国新药的研发能力正在与其全球第二大经济体和第二大医药市场的桂冠相匹配。之前,在中国做创新药一度被看做是科幻片,不过现在它更像一部现实励志片,成功的故事鞭策着正行走在路上的医药企业。在整个产业的演进过程中,不创新绝对是一件违反潮流“丢面子”的事情。

2014年3月19日,国家卫生计生委办公厅、总后卫生部科训局发出通知,启动重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报工作。这则通知与之前申报指导方案最明显的不同之处在于,此次方案中指明了在重大专项治疗领域中的靶点研发方向,并将主要支持Me-too、Me-better,调整为支持First- in-class。

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